經濟觀察網 記者 瞿依賢 5輪模擬審查找出300項缺陷，事先準備300多份miniPPT和350多個問答，翻譯2000多份總計超過1000萬字的中文文件，200多位員工現場回答了美國藥監部門300多個問題……

10月30日，君實生物（688180.SH/01877.HK）幾位高管公布了其公司PD-1藥物特瑞普利單抗在美國獲批背后的故事，上述數據是生產現場核查的部分數據。

特瑞普利單抗10月28日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，收獲兩項獲批適應癥，成為中國首個獲得FDA批準上市的自主研發和生產的創新生物藥。

這是繼百濟神州（06160.HK/688235.SH）的小分子藥物澤布替尼2019年11月獲FDA批準后，中國生物醫藥創新的又一個里程碑。從研發設計、臨床、注冊、生產到商業化，這款產品能為當下焦灼于“出海”的創新藥企提供一些經驗。

君實生物首席執行官李寧說，這是FDA批準的第一款治療鼻咽癌的藥物，創新藥企要想出海，產品一定要差異化，在海外市場才會有優勢；另外還要有熟悉海外市場的國際化團隊，從臨床研究到注冊上市、商業化，如果自己的團隊不夠強，就找到夠強的合作伙伴；此外公司從整體戰略也要對產品有準確定位，這款藥的研發始于10年之前，有前瞻性的布局才能走到國際化這一步。

經濟觀察網了解到，因為疫情的關系，FDA的現場核查數次推遲，這款藥的獲批時間已經推遲了1年半。君實方面表示，接下來在美國市場會由合作伙伴來推進商業化，鼻咽癌在美國屬于罕見病，預計在明年第一季度會有第一個患者使用特瑞普利單抗，2年左右在美國市場可達銷售峰值2億美元。

獲批幕后

特瑞普利單抗是首個獲批的國產PD-1，2018年12月在中國獲批用于既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。

2021年3月，君實生物宣布向FDA滾動提交特瑞普利單抗治療鼻咽癌的生物制品許可申請（BLA），并獲得滾動審評，成為首個向美國FDA提交上市申請的國產抗PD-1單抗，也被FDA授予了孤兒藥資格和2項突破性療法認定。

君實生物從2020年底開始準備這款藥在美國的上市申請。2022年2月，君實接受了FDA的線上遠程檢查，但是FDA對生產現場和臨床現場的核查，是批準一款藥之前的必要程序。

疫情過去后，FDA對君實生物生產現場的核查在今年5月底完成，對臨床現場的核查則在9月完成。

生產現場核查的地點是在君實位于蘇州吳江的生產基地，該基地2018年底獲得國家藥監局批準用于PD-1的生產以后，一共生產了250批次特瑞普利單抗用于臨床試驗和商業化。

君實生物首席質量官王剛回憶，僅僅是核查之前的材料預審階段，工廠已經收到了10多輪FDA提的信息要求，其中包括通過4輪FORM-4003信息要求（FDA評審階段要企業提供的一種信息要求），工廠為檢查提供了800多份文件資料。

而為了準備FDA的現場核查，君實內部進行了5輪模擬檢查，模擬檢查員都是前FDA和世衛組織的監管人員。5輪審查共發現300多項需要整改的缺陷項，君實一一對這些缺陷項進行了整改，同時準備了300多份miniPPT以備回答FDA提出的問題。

值得注意的是，包括李寧、王剛在內，君實生物管理層有5名前FDA的資深審評員和檢查員，也另外邀請了4位前FDA的資深檢查員。今年5月，FDA到蘇州對工廠進行為期10天的現場核查時，這9個人全部在現場支持。

而除了準備mini PPT，君實的生產和質量團隊還準備了超過350個與核查相關的問答，這些問答分為六大體系，可以幫助員工在核查期間完整、自信地回答FDA的問題。因為工廠員工大多數都是中國本土員工，過去的文件體系以中文為主，在兩年間，君實對超過2000多份文件進行了翻譯，翻譯的字數超過了1千萬字，如今，君實工廠內的雙語文件體系已經確立，后續所有的文件都是雙語的。

在實際的核查過程當中，君實根據FDA的要求生產了2批原液和1批制劑，最后的評審結果顯示，現場生產的原液和制劑全部符合放行標準。

FDA的核查向來以嚴格著稱，除了訪談、文件審閱、生產現場和實驗室檢測觀摩，君實的200多位員工在現場回答了FDA共300多個問題。

王剛說，在核查期間，君實根據FDA的要求提供了1600多份的電子文件和3600多份書面文件。FDA花了20多個小時觀摩生產現場和實驗室檢測，僅在制劑灌裝的那一天，FDA的官員就觀摩了8個小時。

最終的結果是，生產現場核查順利通過，沒有嚴重或者是重大的缺陷。

具體到臨床現場，中山大學腫瘤防治中心院長、教授徐瑞華是美國獲批所提交兩項臨床研究的主要研究者，FDA在中國檢查了3家特瑞普利單抗的臨床中心，中山大學腫瘤防治中心是其中入組人數最多的。

徐瑞華說，FDA在其中心核查了9天，核查內容包括：看醫生怎么和病人進行交流，怎么做知情同意，病人怎么去病房接受治療，接受治療的過程中醫生、護士、研究助理、藥劑師怎么操作，病房在哪里，藥房在哪里，藥房怎么管的，所有的原始數據都要核查。發現了問題之后，FDA會通過自己帶來的翻譯詢問，中心要給出解釋。

那段時間，作為主要研究者的徐瑞華每天上午要跟FDA交流，第一例病人在2016年入組，回溯時間比較長，“我們的這些研究，都達到了FDA的要求，我們屬于零差錯”。

商業化計劃

鼻咽癌是一種發生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見的頭頸部惡性腫瘤之一。據世界衛生組織統計，2020年鼻咽癌在全球范圍內確診的新發病例數超過13萬。

不過，由于原發腫瘤位置的原因，很少采用手術治療，針對局限性癌癥主要采用放療或放化療結合進行治療。此前，美國尚無療法獲批用于治療鼻咽癌，此次FDA的批準使得特瑞普利單抗成為美國首個且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補了美國鼻咽癌的治療空白。

特瑞普利單抗已經與Coherus、Hikma、Dr. Reddy's、康聯達達成后續在超過50個國家的商業化合作，覆蓋美洲、中東、北非、東南亞等地區。其中，在美國的商業化由合作伙伴Coherus負責。

Coherus根據美國每年鼻咽癌新發病例大約2000例，預估鼻咽癌適應癥在美國的年銷售峰值是2億美元，上市2年左右可以達到銷售峰值。

“我們根據這個數據進行相應的安排，吳江生產基地專門用作美國以及其他國家特瑞普利單抗的生產單位，它的產能是4500升，目前看綽綽有余。其他國家和地區的鼻咽癌患者會比美國多很多，后續藥物的銷售要看最后進入了多少市場，覆蓋多少病人。”君實生物高級副總裁姚盛說。

Coherus在獲批后的電話會議上表示，其公司已經做了大量面向保險公司、臨床醫生的調研工作，并且已經建立一個鼻咽癌病人和醫生的網站，成立數字市場團隊，基本上全美國每一個鼻咽癌病人都能夠通過這個網站獲得疾病和藥物的相關信息。

“鑒于特瑞普利單抗是美國鼻咽癌治療領域唯一被批準的藥物，整個市場推廣工作能夠更高效地做到有的放矢。另外，Coherus原有的腫瘤藥推廣團隊和特瑞普利單抗的推廣團隊有95%的重合度，并不需要增加很多銷售人員就能夠達到推廣目的。”李寧表示。